कैंसर की सूजन के लिए एक नया लक्ष्य - ब्रोमीन डोमेन लक्षित दवाओं की नैदानिक प्रगति

एक डोमेन एक क्षेत्र (मॉड्यूल) है जो एक विशिष्ट संरचना और एक जैविक मैक्रोमोलेक्यूल (स्वतंत्र रूप से प्रोटीन के रूप में संदर्भित) में स्वतंत्र कार्य करता है।

ब्रोमोडोमेन्स (BD) लगभग 110 अमीनो एसिड अवशेषों से युक्त प्रोटीन डोमेन हैं जो हिस्टोन की पूंछ (क्रोमेटिन के प्रमुख प्रोटीन घटक, जो एक साथ डीएनए के साथ एक न्यूक्लियोसोमिक संरचना बनाते हैं) के एसिटिलेशन को पहचानते हैं। एक अवशेष जो विशेष रूप से इसे बांधता है। जीन प्रतिलेखन और अभिव्यक्ति को सक्रिय करने के लिए हिस्टोन का एक्यूटेशन एक शर्त है। इसलिए, ब्रोमोडोमैन प्रोटीन प्रतिलेखन को नियंत्रित कर सकते हैं और "रीडर" की भूमिका में एपिजेनेटिक्स में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं।

ब्रोमोडोमैन (BD) का नाम ड्रोसोफिला ब्रह्मा / brm जीन में इसकी प्रारंभिक खोज के लिए रखा गया था और यह रासायनिक तत्व ब्रोमीन से जुड़ा नहीं था। बीडी एक संरक्षित प्रोटीन अनुक्रम है जो सभी यूकेरियोट्स में पाया जाता है। मानव प्रोटिओम में 46 प्रोटीनों के बीच वितरित कुल 61 BDs होते हैं।

बीडी में अच्छे छोटे अणु बंधनकारी क्षमता और प्रायोगिक परिचालन क्षमता है, और बीडी प्रोटीन की शिथिलता विभिन्न कैंसर, सूजन संबंधी बीमारियों, वायरल संक्रमण और इस तरह से जुड़े सबूतों की एक बड़ी मात्रा है। घर और विदेश में, छोटे दवा गुण (जैसे सेल पारगम्यता) के साथ छोटे अणु BD अवरोधकों (BDi) की खोज में बड़ी सफलता हासिल की गई है। ये छोटे अणु कोशिकीय लक्ष्यों को बीडी के बंधन को अवरुद्ध करते हैं। प्रारंभिक बीडीआई खोज सेल-आधारित फेनोटाइपिक स्क्रीनिंग पर आधारित थी, और वर्तमान में टुकड़े-आधारित लिगैंड खोज विधियों पर अधिक ध्यान केंद्रित किया गया था।

एक रासायनिक और संरचनात्मक दृष्टिकोण से, बीडीआई दवाएं आकर्षक हैं। कम से कम 24 बीडीआई ने कैंसर, टाइप 2 मधुमेह, हृदय रोग और कोरोनरी धमनी रोग जैसे संकेतों के लिए नैदानिक परीक्षणों में प्रवेश किया है, और यह क्षेत्र पिछले एक दशक में भी उभरा है। ज्यादातर दवाएं केवल प्रारंभिक नैदानिक चरण तक ही पहुंच पाती हैं। बाजार पर इस तरह की दवाएं नहीं हैं। घरेलू नवीन दवा विकास कंपनियों के लिए, ब्रोमिन डोमेन (BD) नवीन दवा तैनाती के लिए एक आदर्श लक्ष्य है।

बीडी बीडी में एक बहुत ही महत्वपूर्ण वर्ग है, जिसे ब्रोमोडोमैन और टर्मिनल एक्सट्रैडोमैन के रूप में जाना जाता है। यह एन-टर्मिनस में दो संरक्षित ब्रोमोडोमेंस (बीडीआई और बीडीआई) और सी-टर्मिनस में एक ईटी (एक्सट्राटर्मिनल) डोमेन की विशेषता है। परिवार में चार सदस्य होते हैं, BRD2, BRD3, BRD4 और BRDT। सेल अनुसंधान के शुरुआती चरणों में, बीईटी इनहिबिटर (बीटीआईआई) ने गहरा जैविक प्रभाव दिखाया है।

बीटी की प्रीक्लिनिकल एक्टिविटी और प्रमुख कैंसर ट्रांसक्रिप्शनल रेग्युलेटरी नेटवर्क के इसके लिंक को देखते हुए, कई नैदानिक परीक्षण किए गए हैं, जो कैंसर के संकेतों को लक्षित करते हैं। MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ आदि सहित दिग्गजों ने लेआउट बनाना शुरू कर दिया है। नीचे दी गई तालिका देखें।

नैदानिक चरण में बीटीआई एसिटाइलेटेड लाइसिन की नकल है, और संरचना में हेट्रोसाइक्लिक कंकाल बीडी की जेब पर कब्जा कर लेता है। कई दवा उम्मीदवारों में एमके -8628 या OTX-015 (मर्क और ओंकोएथिक्स), CPI-0610 (कांस्टेलेशनधर्म), GSK5252 (GSK), और RO6870810 (Roche) सहित azaindole / diazepine जैसी संरचनाएं शामिल हैं, जबकि अन्य यौगिकों में यह अधिक है। विविध संरचना। बीटीआई की नई पीढ़ी चुनिंदा रूप से बीडीआई या बीडीआईआई को निशाना बनाती है और बेहतर तरीके से सहन करती है।

बीडीआई ब्रोमोडोमैन बीईटी परिवार के सदस्यों (> 70% होमोलॉजी) के बीच अत्यधिक संरक्षित है। एक प्रतिनिधि चयनात्मक बोटी एबॉट का एबीबीवी -744 है, जो चयनात्मकता के साथ दूसरी पीढ़ी का BDII अवरोधक है। बेहतर जैवउपलब्धता और सहिष्णुता के साथ पहली पीढ़ी के बीटीआई की तुलना में, यह वर्तमान में ठोस ट्यूमर और रक्त कैंसर के चरण I परीक्षणों में है। प्रीक्लीनिकल अध्ययनों से पता चला है कि एबीबीवी -744 एमटीडी के नीचे की खुराक पर प्रभावी है, जबकि गैर-चयनात्मक बीटीटी एमटीडी के करीब खुराक पर प्रभावी है।

BPI-23314 इस वर्ष के शुरू में घातक हेमेटोलॉजिकल ट्यूमर (एएमएल, एनएचएल और एमएम) के नैदानिक परीक्षणों के लिए एक शक्तिशाली, अत्यधिक चयनात्मक छोटा अणु बीटीआई है।

चरण I क्लिनिकल (n = 64) में CPI-0610 के साथ अपवर्तक या दुर्दम्य लिम्फोमा के लिए, सबसे आम TEAE थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, थकान, मितली, भूख न लगना और एनीमिया थे। हालांकि, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया प्रतिवर्ती है और इसका कोई संचयी प्रभाव नहीं है। पांच रोगियों ने OR प्राप्त किया, जिनमें 2 CR और 3 PR शामिल थे, और 5 रोगियों ने SD (> 6 महीने) को लम्बा खींच दिया था, यह दर्शाता है कि CPI-0610 उन्नत लिम्फोमा में अच्छी तरह से सहन और नैदानिक रूप से सक्रिय है।

बीटीआई चूहों में साइटोकिन्स और रिवर्स सेप्टिक सदमे के मैक्रोफेज उत्पादन को रोक सकता है। आगे के अध्ययनों ने विभिन्न बीटिस की व्यापक विरोधी भड़काऊ गतिविधि की सूचना दी है। भड़काऊ रोगों के अलावा, बीटीआई कार्डियोमायोसाइट ट्रांसक्रिप्शनल प्रक्रियाओं को विनियमित करके हृदय की विफलता के चूहों में हृदय की क्षति को भी उलट देता है, और इस प्रकार भड़काऊ रोगों में व्यापक उपयोग की संभावना है।

Apabetalone (जिसे RVX-208 / RVX-000222 के रूप में भी जाना जाता है) को Resverlogix, Canada द्वारा विकसित किया गया था। 2017 में, Hai Purui ने Resverlogix में अपना निवेश लगभग RMB 460 मिलियन तक बढ़ा दिया और चीन, हांगकांग, मकाऊ और ताइवान में अपने पेटेंटेड उत्पाद RVX-208 के लिए अनन्य बाजार लाइसेंस अधिकार प्राप्त किया।

वर्तमान में टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में चरण III नैदानिक परीक्षणों में चल रहा है, जो हृदय रोग के लिए उच्च जोखिम में हैं, प्राथमिक समापन बिंदु प्रमुख हृदय प्रतिकूल घटनाओं में कमी है।

द्वितीय चरण में, RVX-208 हृदय रोग के रोगियों के प्लाज्मा में विभिन्न संवहनी भड़काऊ मध्यस्थों की प्रचुरता को कम कर देता है, जिसमें आसंजन अणु, साइटोकिन्स और मेटालोप्रोटीनिस शामिल हैं, इस प्रकार संभवतः हृदय रोग के जोखिम को कम करता है।

प्रीक्लिनिकल और प्रारंभिक नैदानिक अध्ययनों से पता चला है कि RVX-208 का एपोलिपोप्रोटीन और एचडीएल स्तर, ग्लूकोज चयापचय, कोलेस्ट्रॉल परिवहन, संवहनी सूजन, जमावट और कैस्केड के पूरक पर लाभकारी प्रभाव पड़ता है। यद्यपि अन्य बोटी में भी कुछ समान औषधीय प्रभाव हैं, लेकिन आरवीएक्स -२० not की कार्रवाई की विविधता अन्य बोटी में नहीं देखी गई है। इसके विपरीत, आरवीएक्स -२०-का अन्य बीटीआई-लक्षित प्रमुख कैंसर प्रतिलेखन नेटवर्क पर सबसे कम प्रभाव है।

बीमारी के साथ घनिष्ठ संबंध को देखते हुए, सबसे आशाजनक नॉन-बीटबीडी लक्ष्य ट्रांसक्रिप्शनल कोएक्टीवेटर्स क्रैबबीपी और ईपी 300 हैं। कैंसर और अन्य बीमारियों के साथ CREBBP और EP300 के सहयोग को माउस आनुवांशिकी और मानव ट्यूमर अनुक्रमण प्रयोगों द्वारा प्रदर्शित किया गया है।

CREBBP और EP300 के ब्रोमोडोमेंस का चयनात्मक निषेध सीमित प्रतिलेखन और विरोधी-प्रसार प्रभाव पैदा करता है। बीटीआई के सापेक्ष CREBBP और EP300BDi की यह निचली गतिविधि वास्तव में नैदानिक विकास के लिए फायदेमंद हो सकती है, जिससे सहनशीलता और निश्चित रोगी पहचान में वृद्धि होती है। समूह प्रारंभिक नैदानिक अभ्यास में प्रभावकारिता के लिए अनुकूल है। सेलकॉस्ट्रिक ने मेटास्टैटिक प्रोस्टेट कैंसर और अन्य ठोस ट्यूमर में CCS1477 की भूमिका का अध्ययन करने के लिए चरण I / IIa नैदानिक परीक्षणों की शुरुआत की है, जिससे CREBBPEP300 को दूसरा चिकित्सकीय सुलभ BD लक्ष्य बनाया गया है। CREBBP और EP300 के लिए CCS1477 की चयनात्मकता BRD4 की 170 गुना है।

साहित्य में यह बताया गया है कि कुछ किनेज अवरोधकों में एक बीडी डोमेन भी होता है।

LY294002 एक चयनात्मक और प्रतिवर्ती PI3K अवरोधक (IC50 500nM ~ 973nM) है, जबकि बीआरडी 2, बीआरडी 3 और बीआरडी 4 डोमेन बीईटी प्रोटीन (आईसी 50 1-2μM) को रोकता है।

LY294002 के prodrug SF1126 का उपयोग प्रथम चरण के नैदानिक अध्ययनों में किया गया था, और औषधीय प्रयोगों से पता चला कि इससे फॉस्फो-एस 6 किनेज कम हो गया और ट्यूमर कम हो गया। नैदानिक परीक्षण विभिन्न प्रकार के ठोस ट्यूमर में SF1126 की एकल खुराक के उपयोग की खोज कर रहे हैं। इसके अलावा, बहु-किनेस अवरोधक सॉराफेनिब योजनाबद्ध चरण II नैदानिक परीक्षण का समर्थन करने वाले हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा के एक प्रीक्लिनिकल पशु मॉडल में SF1126 के साथ संयोजन में प्रभावी है।