हाल ही में, अर्विनास और फाइजर ने घोषणा की कि उन्होंने वेपडेजेस्ट्रेंट के लिए यूएस एफडीए को एक नई दवा आवेदन (एनडीए) जमा किया है, जिसका उद्देश्य ईएसआर1-उत्परिवर्तित ईआर+/एचईआर2- उन्नत या मेटास्टेटिक स्तन कैंसर के रोगियों के इलाज के लिए है। यह बाज़ार अनुमोदन के लिए प्रस्तुत की जाने वाली दुनिया की पहली PROTAC दवा है।
PROTAC (प्रोटियोलिसिस-टारगेटिंग चिमेरा), लक्षित प्रोटीन डिग्रेडर्स की एक नई पीढ़ी के रूप में, अपनी परिष्कृत "आण्विक सैंडविच" संरचना के साथ दवा डिजाइन की सीमाओं को फिर से परिभाषित करता है। PROTAC अणु एक छोर को जोड़ने के लिए एक लिंकर का उपयोग करता है जो लक्ष्य प्रोटीन से जुड़ता है और दूसरा छोर जो E3 ubiquitin ligase को भर्ती करता है। यह प्रक्रिया लक्ष्य प्रोटीन को यूबिकिटिन के साथ टैग करती है, चतुराई से लक्ष्य प्रोटीन को नीचा दिखाने के लिए यूबिकिटिन {{4}प्रोटिएसम सिस्टम को हाईजैक कर लेती है।
अपनी अनूठी क्रियाविधि की बदौलत, PROTAC नवोन्वेषी औषधि विकास में एक प्रमुख अनुसंधान दिशा बन गया है। इसने विशेष रूप से "असुविधाजनक" प्रोटीन को लक्षित करने के लिए महत्वपूर्ण उद्योग का ध्यान आकर्षित किया है, और इसे छोटे -अणु दवा विकास में मौजूदा बाधाओं को तोड़ने के लिए सबसे आशाजनक नई प्रौद्योगिकियों में से एक माना जाता है।
चित्र 1. लक्ष्य प्रोटीनों के PROTAC-मध्यस्थ सर्वव्यापीकरण और प्रोटीसोमल क्षरण का तंत्र
ऐतिहासिक विकास:
प्रयोगशाला अन्वेषण से लेकर नैदानिक सफलताओं तक
चूंकि क्रू टीम ने 2001 में पहले MetAP2{{2}डिग्रेडिंग PROTAC को संश्लेषित किया था, इसलिए इस क्षेत्र में "पेप्टाइड{3}}आधारित युग" से "सभी-छोटे-अणु क्रांति" में एक आदर्श बदलाव आया है। प्रारंभिक पेप्टाइड आधारित PROTACs, लक्ष्यीकरण लाभ प्रदान करते हुए, बड़े आणविक आकार, पेप्टाइड बंधन अस्थिरता और संश्लेषण और शुद्धिकरण में कठिनाइयों जैसी चुनौतियों का सामना करते थे। इसके बाद, शोधकर्ताओं ने एक पूर्णतया-छोटा-अणु PROTAC डिज़ाइन अपनाया। ये सभी छोटे-अणु PROTAC लक्ष्य प्रोटीन और E3 यूबिकिटिन लिगेज दोनों को भर्ती करने के लिए छोटे अणु लिगैंड का उपयोग करते हैं, जो बेहतर स्थिरता, सेल पारगम्यता और सिंथेटिक व्यवहार्यता प्रदान करते हुए तेजी से लक्षित प्रोटीन क्षरण को सक्षम करते हैं।
2019 में, क्रूज़ द्वारा स्थापित कंपनी ARVINAS ने प्रोस्टेट कैंसर के इलाज के लिए डिज़ाइन किए गए एण्ड्रोजन रिसेप्टर PROTAC के लिए दुनिया का पहला नैदानिक परीक्षण शुरू किया, जो नैदानिक अनुवाद युग की शुरुआत को चिह्नित करता है।
आज, बाजार अनुमोदन के लिए वेपडेजेस्ट्रेंट को प्रस्तुत करना अवधारणा सत्यापन से नैदानिक अनुप्रयोग तक लक्षित प्रोटीन क्षरण प्रौद्योगिकी की यात्रा में एक प्रमुख मील का पत्थर दर्शाता है।
Yaozh.com के आंकड़ों के अनुसार, अब तक, वेपडेजेस्ट्रेंट के अलावा, 270 से अधिक PROTAC आधारित नई दवाएं वैश्विक R&D पाइपलाइन में हैं, जिनमें से 33 पहले से ही नैदानिक चरणों में हैं, जो इस क्षेत्र की जोरदार वृद्धि को उजागर करती हैं।
चित्र 2 PROTAC थेरेप्यूटिक्स की वैश्विक अनुसंधान एवं विकास प्रगति
मेटाबोलिक पहेलियाँ: PROTAC विकास में छिपी चुनौतियाँ
हालाँकि PROTACs दवा जैसे गुणों के संदर्भ में कई फायदे प्रदान करते हैं, लेकिन पारंपरिक छोटे अणु प्रीक्लिनिकल विकास रणनीतियों को लागू करते समय उनकी कार्रवाई का नया तंत्र अद्वितीय जोखिम प्रस्तुत करता है। 2023 में, इंटरनेशनल कंसोर्टियम फॉर इनोवेशन एंड क्वालिटी इन फार्मास्युटिकल डेवलपमेंट (आईक्यू) के लक्षित प्रोटीन डिग्रेडेशन वर्किंग ग्रुप ने लक्षित प्रोटीन डिग्रेडर्स के विकास में लगी 18 कंपनियों को शामिल करते हुए एक सर्वेक्षण किया। अध्ययन का उद्देश्य प्रीक्लिनिकल विकास चरण (चित्र 3) के दौरान पहचानी गई सबसे महत्वपूर्ण अनुसंधान एवं विकास चुनौतियों की पहचान करना है।
चित्र 3 PROTAC R&D में प्रमुख चुनौतियों का वैश्विक वितरण
अधिकांश कंपनियाँ भौतिक रासायनिक गुणों को एक महत्वपूर्ण अनुसंधान फोकस मानती हैं, और सभी ने इस क्षेत्र में मूल्यांकन अध्ययन आयोजित किए हैं। शेष सभी मुद्दे PROTACs के सुरक्षा अध्ययन से संबंधित हैं। पचहत्तर प्रतिशत कंपनियों का मानना है कि PROTACs और उनके मेटाबोलाइट्स की लक्षित विषाक्तता पर शोध बहुत महत्वपूर्ण है; हालाँकि, 30% कंपनियों ने अभी भी मूल्यांकन अध्ययन नहीं किया है, संभवतः प्रभावी मूल्यांकन विधियों की कमी के कारण। भ्रूणों पर थैलिडोमाइड के टेराटोजेनिक प्रभावों के समान, गैर-नैदानिक विषाक्तता अध्ययनों में लक्ष्य से परे प्रभावों का आसानी से पता नहीं लगाया जाता है या उन्हें ट्रैक नहीं किया जाता है।
PROTAC चयापचय विशेषताओं और चयापचयों का अध्ययन छोटे अणुओं की तुलना में अधिक जटिल है। PROTAC संरचना में E3 लिगेज का प्रकार, POI लिगैंड की स्थिरता, लिंकर की लंबाई, कनेक्शन साइट और कठोरता/लचीलेपन में भिन्नता जैसे कारक PROTAC चयापचय को प्रभावित करते हैं। इसलिए, जब PROTAC अणुओं की चयापचय विशेषताओं और मेटाबोलाइट्स का अध्ययन किया जाता है, तो यह केवल उनके व्यक्तिगत लिगैंड भागों की चयापचय विशेषताओं के योग पर आधारित नहीं हो सकता है।
मेटाबोलिक डिकोडिंग: प्रायोगिक अन्वेषण से लेकर बुद्धिमान भविष्यवाणी तक
2020 में गोरासी की टीम द्वारा एक अग्रणी अध्ययनऔषधीय रसायन विज्ञान जर्नलPROTAC चयापचय के जटिल परिदृश्य का पता चला: लिंकर कॉन्फ़िगरेशन, लिगैंड स्थिरता और स्थानिक कठोरता जैसे कारक मिलकर एक जटिल चयापचय नेटवर्क बनाते हैं।
अध्ययन से पता चला है कि लिंकर की लंबाई को छोटा करने या कठोर संरचनात्मक इकाइयों (जैसे बाइफिनाइल समूह) को शामिल करने से चयापचय स्थिरता में काफी सुधार हो सकता है। यह खोज optADMET ड्रगेबिलिटी भविष्यवाणी प्लेटफ़ॉर्म (चित्रा 4) के एल्गोरिदमिक कटौती के साथ अत्यधिक सुसंगत है। यह प्लेटफ़ॉर्म चयापचय स्थिरता, मेटाबोलाइट्स और उनके अनुपात जैसे प्रमुख मापदंडों की भविष्यवाणी करने के लिए गहन शिक्षण मॉडल का उपयोग करता है।
चित्र 4. optADMET प्लेटफ़ॉर्म द्वारा लिंकर स्ट्रक्चरल ऑप्टिमाइज़ेशन के लिए मेटाबोलिक स्थिरता भविष्यवाणी
यौगिक अणुओं के एक नए वर्ग के रूप में, PROTAC अणुओं के चयापचय उत्पाद उनके व्यक्तिगत घटकों से काफी भिन्न होते हैं। एक उदाहरण के रूप में नीचे चित्र 5 में दिखाए गए अणु के चयापचय को लेते हुए, साहित्य अध्ययनों से संकेत मिलता है कि PROTACs के चयापचय उत्पाद मुख्य रूप से लिंकर में केंद्रित होते हैं। ऑप्टएडीएमईटी ड्रगगैबिलिटी भविष्यवाणी प्लेटफॉर्म का उपयोग करके हमारी भविष्यवाणियां काफी हद तक साहित्य निष्कर्षों के अनुरूप हैं, और परिणाम चित्र 6 में दिखाए गए हैं।
चित्र 5. लक्ष्य PROTAC आणविक संरचना का योजनाबद्ध आरेख।
चित्र 6. optADMET ड्रगगैबिलिटी पूर्वानुमान प्लेटफ़ॉर्म के पूर्वानुमान परिणाम।
